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免疫疗法在三阴性乳腺癌(TNBC)中的效果较差，受到其低免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境的阻碍。无创光动力疗法(PDT)是治疗TNBC的新兴疗法，但光动力免疫治疗同样受到肿瘤缺氧和过度炎症抑制的限制。
2025年1月23日，福建医科大学路君、兰凤华、Zhang Hao共同通讯在Small 在线发表题为“A Self-Amplifying Photodynamic Biomedicine for Cascade Immune Activation Against Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。该研究通过放大光动力免疫疗法来克服不利影响，从而刺激全身免疫反应。
具体来说，通过靶向肿瘤递送光敏剂(verteporfin)、缺氧增氨剂(atovaquone)和环氧合酶-2/前列腺素E2(COX-2/PGE2)信号阻滞剂(塞来昔布)等特定药物。该方法有效改善缺氧并抑制COX-2/PGE2信号传导，从而扩增PDT诱导的免疫原性细胞死亡，反过来又增强了光动力免疫疗法的效果并触发了强大的免疫级联反应。值得注意的是，自放大光动力免疫疗法在保持高生物相容性的同时，显著抑制了原发性肿瘤、远端肿瘤、肺转移和术后复发。综上所述，该研究提供了一种可行的级联刺激方法和高效的生物医学纳米平台，为临床上TNBC的光动力免疫治疗提供了一种新策略。
三阴性乳腺癌(TNBC)是具侵袭性和转移性的亚型，其特点是治疗选择有限、预后严峻和高死亡率。目前，手术切除和化疗在安全性和有效性方面都存在局限性，导致临床疗效有限。免疫疗法通过激活人体免疫系统来杀灭肿瘤细胞，近年来受到广泛关注。然而，TNBC中的低免疫原性和高度免疫抑制性肿瘤微环境导致反应率差，免疫检查点抑制剂成本高且对特定患者人群的适用性有限，难以实现广泛应用。因此，需要设计一种能够优化宿主免疫反应的有效策略。
免疫抑制性肿瘤微环境(TME)是导致TNBC免疫原性低、免疫系统抑制和免疫逃逸的主要因素。据报道，许多因素会影响细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化和在肿瘤组织中的浸润，如缺乏肿瘤免疫原性、肿瘤抗原呈递不足以及肿瘤大面积缺氧，导致肿瘤细胞从宿主免疫系统中逃逸。诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，释放肿瘤相关抗原，并通过化疗、光动力疗法(PDT)和光热疗法增强死亡肿瘤细胞的免疫原性，是一种新型肿瘤免疫疗法。这些抗原进一步呈递给树突状细胞(DC)，反过来又有助于树突状细胞成熟并引发全身免疫反应。此外，在肿瘤组织中异常表达的生物活性物质前列腺素E2(PGE2)的存在与癌症进展有关。两项独立研究同时发现，PGE2-EP2/EP4通过干扰白细胞介素2信号通路抑制CTL功能并促进免疫逃逸。因此，抑制PGE2活性可调节免疫细胞群的变化，也是增强免疫治疗的一种手段。总体而言，通过多种策略改善免疫抑制性TME有助于增强TNBC中的抗肿瘤免疫反应。
图1 VCA NPs介导的光动力免疫治疗示意图(摘自Small)
光动力疗法是一种新兴的治疗方法，具有微创、高选择性、对TNBC的副作用低等特点。光敏剂在激光照射下产生活性氧(ROS)，不仅通过强大的氧化作用破坏肿瘤细胞，还会释放出肿瘤碎片，增加肿瘤免疫原性，启动抗肿瘤免疫。然而，PDT需要耗氧，而肿瘤细胞的快速增殖也会消耗氧气，进一步降低PDT的疗效。可以通过直接补氧或减少耗氧来缓解肿瘤缺氧，直接供应的氧气会被肿瘤细胞或PDT迅速消耗，而减少耗氧量似乎是缓解肿瘤缺氧更持久的方法。呼吸过程中的细胞耗氧量主要通过线粒体相关的氧化磷酸化过程产生，阿托伐醌(ATO)是一种线粒体呼吸链复合物III的活性抑制剂，可以与光敏剂联合使用以提高PDT疗效。PDT过程诱导肿瘤环氧合酶2(COX-2)表达的上调，从而促进PGE2的分泌，PGE2是肿瘤免疫抑制微环境形成的关键成分，可降低光动力免疫治疗效果。部分研究将二氢卟吩e6与塞来昔布(CXB)联合使用，以增强PDT疗效并改善免疫抑制微环境。目前，很少有研究将改善缺氧和阻断COX-2/PGE2信号传导相结合以增强光动力免疫治疗。此外，该方法面临的另一个重大挑战是如何联合递送药物以增强光动力免疫治疗效果。
低效的药物递送、复杂的理化性质和不同的递送靶标都是共同递送的障碍，通常会导致药物药代动力学、体内分布和联合给药效果不佳。因此，构建药物共递送纳米系统对于在肿瘤细胞中实现协同药理作用至关重要。随着纳米技术的发展，纳米颗粒、脂质体、聚合物胶束、聚合物药物偶联物和其他纳米制剂应运而生。聚合物-药物偶联物可增加疏水性药物的溶解度并保护其免受降解。脂质体可以共负载具有不同物理化学性质的药物，但存在药物泄漏的风险。一些纳米药物载体已进入临床试验或用于疾病诊断和治疗，如美国食品药品监督管理局(FDA)批准的白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒(Abraxane)、阿霉素(Doxil)、柔红霉素(DaunoXome)等。其中，人血清白蛋白(HSA)作为具有多个表面修饰位点和疏水结构域的纳米载体，具有良好的生物相容性、较强的药物结合能力和可降解性等独特优势。此外，白蛋白结合受体介导的肿瘤摄取效率、通透性和保留(EPR)效应增强。因此，以HSA作为载体构建的纳米递送系统有望解决将不溶性药物共同递送到肿瘤区域的挑战。
图2 VCA NPs的表征和细胞毒性评估(摘自Small)
总之，该研究设计的自扩增纳米平台能够放大积极治疗结果并抵消负面影响，旨在优化光动力免疫疗法。作者构建的共递送纳米平台负载药物包括光敏剂(维替泊芬，VER)、缺氧调节剂(ATO)和抗炎药(CXB)。具体来说，ATO改善缺氧、免疫抑制微环境并增强VER诱导的PDT，从而增强肿瘤免疫原性。此外，CXB靶向炎症性COX-2/PGE2通路，从而减轻光动力免疫治疗期间PGE2上调诱导的炎症相关免疫抑制。同时，这些策略可以协同放大光动力免疫疗法以产生持久的免疫记忆，有效抑制TNBC转移和复发。该研究将有助于改善TNBC的免疫抑制微环境，从而提高患者对免疫治疗的敏感性。
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